Baseado no livro homônimo de José Cândido de Carvalho, O Coronel e o Lobisomem conta a história de Ponciano de Azevedo Furtado (Marco Nanine), um herói nascido e criado na fazenda do Sobradinho, inábil na gerência de terras, romântico, mas sem muito talento com as mulheres. O enredo gira em torno da disputa no tribunal entre o coronel e seu irmão de criação, Pernambuco Nogueira (Paulo Betty), que salvou a fazendo da falência. Invejoso, esquisito e covarde, ele vira o principal suspeito de ser o lobisomem que assombra a região e é expulso de suas terras por Ponciano. Anos mais tarde ele decide voltar para se vingar. Além da disputa de terras, a briga entre os irmãos de criação fica mais acirrada porque ambos querem conquistar o amor da prima Esmeraldinha (Patrícia Pillar). Para vencer esta batalha, narrada por ele mesmo, Ponciano experimenta a vida boêmia na cidade, combate agiotas e gatunos, e usa sua artimanha para desencantar assombrações.
